Présentation
L’objectif de ce projet est d’étudier les mécanismes qui sous-tendent l’adaptation des populations humaines à leur environnement local. La plupart du temps, les caractères impliqués dans l’adaptation locale sont dits « complexes », c’est-à-dire qu’ils sont déterminés par plusieurs gènes. C’est le cas par exemple de la modification des voies métaboliques en réponse aux changements de régimes alimentaires, ou de l’adaptation de la réponse immunitaire à de nouveaux agents pathogènes. Un des mécanismes majeurs qui sous-tendent l’adaptation de ces caractères est la sélection polygénique. Dans ce scénario, différents allèles apportant chacun un faible bénéfice pour le caractère sont sélectionnés en parallèle. Au niveau moléculaire, cela se traduit par une co-augmentation faible de la fréquence de ces allèles bénéfiques dans la population, ainsi que par l’apparition de signatures moléculaires généralement très discrètes (diminution de l’hétérozygotie et augmentation du déséquilibre de liaison autour des locus sélectionnés). Pour cette raison, il est difficile de détecter les signatures laissées par la sélection polygénique en utilisant les outils classiques de génétique des populations. Plusieurs méthodes ont donc été spécialement développées, qui consistent à chercher un enrichissement en signatures de sélection positive au sein de groupes de gènes ou locus déterminants les mêmes fonctions biologiques. Cependant, des études récentes ont montrées que les mutations génétiques affectant ces caractères complexes étaient situées non pas dans les gènes, mais les régions régulatrices du génomes (promoteurs, enhancers), qui sont souvent mal caractérisés du point de vue fonctionnel. Le rôle des mutations régulatrices dans l’adaptation locale est donc très mal connu.
Ce projet vise donc à (1) combiner des approches de biologie des système (réseaux de régulation des gènes) et de génétiques des populations afin de développer de nouvelle méthodes permettant de détecter les signatures de sélection polygéniques présentent dans les régions régulatrices ; et (2) de caractériser les fonctions biologiques évoluant sous sélection polygénique dans le génome humain en appliquant ces outils aux données du projet Genotype-Tissue Expression (GTEx, https://www.gtexportal.org/home/).
Les résultats de ce projet me permettront dans un premier temps de fournir des outils efficaces pour détecter la sélection polygénique aux généticiens des populations. Dans un deuxième temps, ils me permettront d’étoffer les connaissances générales sur le rôle de la sélection polygénique dans l’établissement de la diversité génétique des populations humaines. En particulier, cela apportera de nouvelles informations sur l’histoire des populations humaines et la façon dont elles se sont adaptées à de nouveaux environnement. Enfin, l’adaptation locale est soupçonnée d’avoir jouer un rôle dans l’apparition de susceptibilité génétiques à des maladies complexes : les maladies auto-immunes, par exemple, seraient une conséquence de la sélection pour des défenses immunitaires fortes contre les agents pathogènes. Explorer les mécanismes évolutifs des populations humaines permettra donc de mieux comprendre les bases génétiques des maladies complexes.
Outils
Tous les outils développés durant ce projet sont disponibles sur github : https://github.com/maudf/PATTERNS
Publications
FAGNY M. & AUSTERLITZ F. 2021. Polygenic Adaptation: Integrating Population Genetics and Gene Regulatory Networks. Trends in Genetics. doi:10.1016/j.tig.2021.03.005
Financement
Marie Skłodowska-Curie Action - Individual Fellowship PATTERNS 845083. https://cordis.europa.eu/project/id/845083